【事業内容】
「Create the Future to Overcome Cancer」「がんを克服できる社会の創生に貢献する」という理念の下、独自技術を活用した固形がんに対するCAR-T細胞療法の開発を主たる事業領域として事業を展開しております。
固形がんに対する安全かつ有効な治療薬の開発は世界的に求められている課題であり、高いニーズがあります。当社は、山口大学及び同大学の技術移転機関である有限会社山口ティー・エル・オー（以下、山口TLO）から独占的に導入したPRIME技術を応用したCAR-T細胞という最新のがん免疫療法を介してこの課題を克服することを目指し、事業を展開しております。PRIME技術は、投与するCAR-T細胞のみならず「患者」の体内の免疫細胞を活性化することで優れたがん治療効果を期待することができ、がん免疫応答を利用する多様な細胞医薬品や遺伝子治療を含めた幅広い再生医療の分野に応用できる可能性を有するプラットフォーム技術であります。当社は、プラットフォーム技術であるPRIME技術に固形がんが発現する様々な抗原を標的とした治療技術を組み合わせることにより、固形がんの治療を目的とした様々な遺伝子改変免疫細胞療法を開発しております。
当社は、自社が主導して創生する「自社創薬」に加えて、PRIME技術を他社にライセンスして医薬品開発を進める「共同パイプライン」の２つの事業モデルを有するハイブリッドビジネスモデルを構築しております。これら事業展開により、PRIME技術の市場への展開や周知を加速化して早期の収益確保を図ると同時に、長期的には自社創薬により大型の販売収益を確保することにより、事業全体のリスク分散とサステナブルな成長を目指しております。
（１）当社の事業領域
(CAR-T細胞療法について)
免疫チェックポイント阻害薬は「免疫のブレーキを解除する」ことで免疫細胞、特にT細胞の能力を高めてがん細胞を攻撃する治療法ですが、それとは異なるアプローチとして、遺伝子改変技術を用いて「T細胞の能力を直接的に増強する」ことでがん細胞を攻撃する方法が「遺伝子改変T細胞療法」です。特に、体外に取り出したT細胞に、がん細胞表面のがん抗原を認識するCAR（Chimeric Antigen Receptor：キメラ抗原受容体）遺伝子を導入することでCAR-T細胞を作製し、当該CAR-T細胞を大量に増やしてから「患者」に投与する「CAR-T細胞療法」が高い注目を集めております。CARは、がん細胞を認識する抗体由来の部分と、T細胞の強い活性化を誘導するシグナル伝達部分、及びこの両者をつなぐ部分からなる人工的受容体で、CAR-T細胞は、がん細胞を見つけると強く活性化し、がん細胞を攻撃する一方で、がん抗原を持っていない正常細胞は攻撃しない、という特徴を有しております。
(通常型CAR-T細胞療法の課題)
CAR-T細胞療法は、血液がんに対して非常に高い有効性が実証されており、日本を含めた複数の国で既に医薬品として承認され、従来の治療法では効果のない「患者」に対して高い治療効果を示しております。しかしながら、血液がん以外の固形がんに対しては未だ有効性は示せておらず、さらに技術改良を進めた次世代型CAR-T細胞の技術開発及び臨床応用が急務とされております。CAR-T細胞が血液がんに対して有効である一方、固形がんには効果を発揮しにくい原因として、塊を作らずに血管内やリンパ管内で増えていく血液がんではCAR-T細胞が一対一でがん細胞を攻撃できるのに対し、固形がんは塊として臓器の中でがん細胞が増えていくため、がん組織の内部にまでCAR-T細胞が到達することが難しい、ということが考えられます（図２）。また、血液がんはCAR-T細胞の標的となるがん抗原を均一に持っておりますが、固形がんではがん抗原が不均一にしか出ておらず、CAR-T細胞のみで全てのがん細胞を攻撃するのが難しい、という原因が知られております。固形がんは全てのがんの約９割を占めており（出典：WHO Cancer Tomorrow）、固形がんに対して有効性を発揮しうる技術を有する次世代型CAR-T細胞療法が開発されれば、がん治療薬市場に大きな影響を与えるものと考えられます。なお、近時、CAR-T細胞療法が固形がんに対して一定の有効性及び安全性を示す研究結果も示されており（Claudin 18.2標的CAR-T細胞に関する第Ｉ相臨床試験の中間結果。Nature Medicine volume 28, pages1189–1198 (2022) ）、固形がんの治療に対するCAR-T細胞療法の可能性を示していると考えております。
（２）PRIME CAR-T細胞療法
、固形がんに対して効果を発揮する次世代型CAR-T細胞を創薬するために、当社代表取締役であり山口大学教授の玉田らが開発した「PRIME技術」を応用しております。PRIME技術とは、免疫細胞の活性化や集積を誘導するサイトカインやケモカインを産生するようにCAR-T細胞などの免疫細胞に更なる遺伝子改変を加えた技術であり、当社はPRIME技術を搭載したCAR-T細胞療法を「PRIME CAR-T細胞療法」と称しております。当社では、インターロイキン７（IL-7: interleukin-7）というサイトカインとchemokine (C-C motif) ligand 19（CCL19）というケモカインを同時に産生するPRIME CAR-T細胞を複数開発しており、これまでの様々な動物実験において、固形がんに対して従来のCAR-T細胞と比べて高い効果を発揮することが示されております。これらのデータは玉田らのグループによりNature Biotechnology誌で発表されました。
PRIME CAR-T細胞では固形がんの局所でCAR-T細胞自身がIL-7とCCL19を産生するように遺伝子改変しております。CCL19はT細胞や抗原提示細胞である樹状細胞のがん局所への集積やがん組織内への浸潤を促進する働きがあります。また、IL-7は集積したCAR-T細胞やT細胞の活性化や増殖を誘導すると同時に、その寿命を長くすることが知られております。この際、PRIME CAR-T細胞から産生されるIL-7とCCL19は他のPRIME CAR-T細胞のみならず、体内のT細胞や樹状細胞も固形がんの組織内に浸潤させる機能を有しております。
（３）PRIME CAR-T細胞療法の非臨床研究データ
玉田らのグループが発表した研究では、PRIME CAR-T細胞を刺激するとPRIME CAR-T細胞からCCL19の分泌が促進され、ナイーブT細胞（※17）や樹状細胞の遊走が増加することを、培養容器の空間を２つに仕切り細胞が移動できるトランスウェル®という研究手法を用いて確認しました。ナイーブT細胞や樹状細胞と、通常のCAR-T細胞やPRIME CAR-T細胞を分離し、通常のCAR-T細胞やPRIME CAR-T細胞を抗CD3抗体やPRIME CAR-T細胞の標的抗原で刺激したところ、PRIME CAR-T細胞の場合には、通常のCAR-T細胞と比べて、遊走してくるナイーブT細胞や樹状細胞の数が多いことが示されました。
現在当社が開発しているPRIME CAR-T細胞パイプラインは、サイトカインとケモカインの組み合わせとしてIL-7とCCL19を利用しております。この組み合わせは決して無作為に選択されたものではありません。ヒトの正常なリンパ組織には多くのT細胞が集積したT細胞領域と呼ばれる部分があり、その部分の形成にはIL-7とCCL19が重要な働きをしていることが知られております。当社の開発しているPRIME技術は生体内で認められるIL-7とCCL19の生理学的機能を応用して固形がんの組織内にT細胞を集積させる、言い換えれば、生物の進化の過程でT細胞領域形成のために選択されたIL-7とCCL19という生理的な組み合わせを、遺伝子改変という科学技術を用いてCAR-T細胞に搭載し、がん治療のために応用したユニークな技術です。これは、単にCAR-T細胞の活性化や増殖を誘導するためのサイトカインを搭載した他のCAR-T細胞技術とは大きくコンセプトが異なります。
マウス実験モデルにおいて、CARターゲットのCD20）を発現している肥満細胞腫であるP815-CD20を皮下接種して固形がんを形成させた後、無治療群、通常のCAR-T細胞療法群、IL-7のみを産生する細胞を用いたCAR-T細胞療法群、CCL19のみを産生する細胞を用いたCAR-T細胞療法群、PRIME CAR-T細胞療法群の５つの治療群にて、マウスの生存を観察しました。その結果、最初の４つの処理群ではマウスの長期生存は観察されなかった一方で、PRIME CAR-T細胞処理群における全てのマウスが観察期間の最後まで生存することが確認されました。
さらに、PRIME CAR-T細胞療法がどのようなメカニズムで固形がんに対する優れた治療効果を発揮しているのかを調べるために、マウスに投与したCAR-T細胞の体内動態を観察できるシステムを利用して検討したところ、PRIME CAR-T細胞は固形がんの部分に効率的に集まっていることがわかりました。通常のCAR-T細胞ではこのような現象は認められませんでした。また、PRIME CAR-T細胞はがんの部分にのみ集まっており、それ以外の正常の臓器には集まっていないことも判明し、PRIME CAR-T細胞療法の安全性を示唆するデータも得られております。PRIME CAR-T細胞で治療したマウスのがん組織を顕微鏡レベルで調べてみたところ、非常に多くの免疫細胞が集まっていることが証明されました。さらに、集まっている細胞はPRIME CAR-T細胞のみならず、マウスの体内にもともとあった免疫細胞も含まれていることがわかりました。このような現象は通常のCAR-T細胞療法では認められませんでした。
（４）PRIME CAR-T細胞療法の臨床試験データ
武田薬品は、第37回米国がん免疫学会総会（Society for Immunotherapy of Cancers : SITC) において、NIB102 (TAK-102)の第Ⅰ相臨床試験に関する中間結果を発表しました。標準治療に不耐又は不応のグリピカン３（GPC3）発現固形がん患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験の予備的データでは、NIB102 (TAK-102)を投与された４名の患者において、用量制限毒性やサイトカイン放出症候群、神経毒性などの有害事象は１例も認められませんでした。また、投与患者のうち２例はSD（Stable Disease）を達成しました。NIB102 (TAK-102)は、低用量レベルにおいて、好ましい細胞動態を示しており、細胞増加と持続性において用量依存的な増大を示しました。SDを呈した患者とPD（Progressive Disease）を呈した患者を比較した場合、AFP(Alpha Fetoprotein)やLDH(Lactate Dehydrogenase)といった関連する疾患バイオマーカーにおいて、NIB102 (TAK-102)の末梢細胞動態や腫瘍微小環境プロファイルと相関性のある好ましい変動が認められました。
（５）PRIME技術の拡張性と応用性
PRIME技術の根幹は、免疫細胞の集積や浸潤、増殖などを誘導するサイトカインやケモカインをCAR-T細胞に産生させることで、CAR-T細胞自体のがん攻撃能力を高めるのみならず、「患者」自身の免疫細胞を活性化し、固形がんに対する多様な攻撃を介して長期の治療効果を誘導することです。従って、PRIME技術の適応はCARの認識する標的分子の種類に依存しません。つまり、標的分子の数に応じてPRIME技術が拡張する可能性がある、ということです。
PRIME技術は、NK細胞）やγδ型T細胞を利用したがん免疫細胞療法、TIL療法、iPS細胞を利用したがん免疫療法などにも応用可能と考えております。また、現時点における当社の開発パイプラインはいずれも「患者」自身の免疫細胞から製造する自家のPRIME CAR-T細胞ですが、健常人の免疫細胞から製造する他家のCAR-T細胞についてもPRIME技術の応用が可能と考えています。当社は、2020年５月に、ゲノム編集技術の１つであるCRISPR-CAS3技術を有するC4U株式会社と、また、2023年２月に、多能性幹細胞から免疫細胞を作製する技術を有するリバーセル株式会社と、共同研究及び事業化に関する提携を行い、それぞれの技術を用いた他家技術の研究開発も進めております。他家によるCAR-T細胞療法が可能となれば、健常な細胞提供者から採取したT細胞を用いて大量に製造したCAR-T製品を保管しておくことで、量産化によるコスト削減効果も期待されます。さらに、当社のPRIME技術はがん「患者」自身の免疫機能を高める効果があるため、通常の他家CAR-T細胞よりも優れた効果を期待することができます。以上のように、PRIME技術はがん免疫応答を利用する多様な細胞医薬品や遺伝子治療を含めた幅広い再生医療の分野に応用できる可能性を有しており、当社はPRIME技術の高い拡張性を活かした事業展開を目指しております。
（６）当社のビジネスモデルについて
自社研究や大学や研究機関との共同研究、また国内外の企業との共同研究開発を通じて、がん免疫療法に関する技術及びパイプラインの開発を進めております。当該研究開発の結果として生まれた知的財産権は、自社又は共同研究を実施した研究機関との共同で特許を出願しております。それらの知的財産権は、当社の研究開発過程にて医薬品として事業化の可能性を高めた後、国内外の製薬企業に対して特定の標的分子に限定して医薬品の開発、製造、販売の権利等をライセンスします。当社は技術アクセス料、契約一時金、開発の進捗に応じたマイルストン収入、販売額に応じたロイヤリティ、販売経過年数や販売目標の達成に応じたマイルストン収入等を得ることができます。また、このほか、共同研究において研究開発費の負担金の支払いを受けることもあります。
①ハイブリッド型ビジネスについて
CAR-T細胞療法等を主軸にがんの治療法創出の研究・開発を行うがん免疫療法創薬事業の単一セグメントでありますが、開発主導の違いから、「自社創薬」及び「共同パイプライン」の２つの事業モデルを有しております。「自社創薬」においては、当社は、自社が主導して開発を進行しており、また、「共同パイプライン」においては、PRIME技術を他社にライセンスして医薬品開発を進めております。
これら事業展開により、共同パイプラインを通じてPRIME技術の市場への展開や周知を加速化して早期の収益確保を図ると同時に、長期的には自社創薬により大型の販売収益を確保することにより、事業経営におけるリスク分散及びサステナブルな事業成長を目指しており、これにより、がん治療市場における競合他社との差別化を図ることができると考えております。
【業績等】
決算期 種別 売上高 営業利益 経常利益 純利益
2023/12 単独1Q実績 8 -269 -493 -494
2023/12 単独会社予想 319 -1,535 -1,832 -1,834
2022/12 単独実績 625 -106 -384 -386
2021/12 単独実績 100 -767 -792 -795
決算期 種別 EPS BPS 配当
2023/12 単独会社予想 -44.27 - 0.00
上場時発行済株数 43,202,865株（別に潜在株式2,842,000株）
公開株数 4,166,400株（公募3,623,000株、オーバーアロットメント543,400株）
調達資金使途 自社パイプラインの開発、非臨床試験にかかる費用、新規パイプライン創製および他家技術、培養技術などにかかる研究費
海外募集について
国内募集及びオーバーアロットメントによる売出しと同時に、米国、欧州及びアジアを中心とする海外市場（但し、米国においては1933年米国証券法に基づくルール144Ａに従った適格機関投資家に対する販売のみとする。）における募集（海外募集）が、SMBC Nikko Capital Markets Limited及びJefferies International Limitedを共同主幹事会社兼ジョイント・ブックランナーとする海外引受会社の総額個別買取引受により行われる予定であります。
本件募集による新株式発行の募集株式総数は3,623,000株の予定であり、国内募集株式数1,539,800株及び海外募集株式数2,083,200株を目処として募集を行う予定であります。
ＰＥＲ：
ＰＢＲ：
配当利回り：
公募時吸い上げ資金：30.8億
公募時時価：319億
【株主構成】 以下180日
(株)鶴亀 荻原弘子氏の資産管理会社 9,871,350 23.27%
武田薬品工業(株) その他の関係会社 8,119,800 19.14%
玉田耕治 代表取締役社長 4,192,000 9.88%
石崎秀信 元取締役 2,430,000 5.73%
Binex CO.,LTD. 特別利害関係者など 2,277,825 5.37%
和田聡 特別利害関係者など 2,000,000 4.71%
瀬戸恭子 特別利害関係者など 2,000,000 4.71%
佐古田幸美 外部協力者 1,363,000 3.21%
大和日台ﾊﾞｲｵﾍﾞﾝﾁｬｰ投組 投資業(ﾌｧﾝﾄﾞ) 1,349,200 3.18%
(株)ｱﾌﾟﾘｺｯﾄ 荻原弘子氏とその親族が全議決権所有 1,203,850 2.84%
グローバル・オファリングに関連して、貸株人である玉田耕治、当社株主である株式会社鶴亀、武田薬品工業株式会社、石﨑秀信、Binex Co., Ltd.、和田聡、瀬戸恭子、佐古田幸美、大和日台バイオベンチャー投資事業有限責任組合、株式会社アプリコット、荻原弘子、BiGEN Co., Ltd.、第一生命保険株式会社、渡嘉敷努、橋岡宏成、鈴木孝宏、Sosei RMF1投資事業有限責任組合、Binex Holdings、澁谷工業株式会社、中面哲也、ヘルスケア・イノベーション投資事業有限責任組合、KD Bio Investment Fund 4、徳山秀明、森田健一、五寳豊三、水成直也、北澤有紀、石本忠次、岩崎和也、株式会社西京銀行、池野賢一、井上萌子及び有限会社山口ティー・エル・オー並びに当社新株予約権者である国立大学法人山口大学、永井寛子、村上玄太郎、金山知彦、山口加奈子、山本朋子、高田亜希子、野村舞子、フィリップ・フォシェ、中村正、田中路彦及び西本麗子は、ジョイント・グローバル・コーディネーターに対し、元引受契約締結日から上場（売買開始）日（当日を含む。）後180日目（2023年12月24日）までの期間（以下「ロックアップ期間」という。）中、ジョイント・グローバル・コーディネーターの事前の書面による同意なしには、当社普通株式の譲渡、貸付け又は処分等（但し、オーバーアロットメントによる売出しのために当社普通株式を貸渡すこと等を除く。）を行わない旨を約束する書面を差し入れる予定であります。
さらに、グローバル・オファリングに関連して、親引け先である、Heights Capital Management, Inc.が投資助言及び運用を行うファンドであるCVI Investments, Inc.は、ジョイント・グローバル・コーディネーターに対し、当該親引けにより取得した当社普通株式について、ロックアップ期間中、ジョイント・グローバル・コーディネーターの事前の書面による同意なしには、当該株式の譲渡、貸付け又は処分等を行わない旨を約束する書面を差し入れるよう当社は親引け先に対して要請を行う予定であります。 海外募集において、親引け先は、133,760株又は取得金額96,307,200円に相当する株式数のいずれか少ない数を上限として投資を行う意向を有しております。
【代表者】
代表者名 玉田 耕治（上場時55歳3カ月）／1968年生
本店所在地 東京都港区芝大門
設立年 2015年
従業員数 22人 (2023/04/30現在)（平均48.3歳、年収830.3万円）
事業内容 CAR-T（キメラ抗原受容体を作るT細胞）細胞療法を主とした新規がん免疫療法の開発
URL https://www.noile-immune.com/
株主数 34人 （目論見書より）
資本金 2,787,552,000円 (2023/05/25現在)
代表者略歴
1992年06月 九州大学医学部泌尿器科 入局
1998年04月 米国メイヨークリニック医科大学 博士研究員
2002年10月 同大 Assistant Professor
2005年08月 米国ジョンズ・ホプキンス大学医学部 Assistant Professor
2009年09月 米国メリーランド州立大学医学部 Associate Professor
2011年05月 山口大学大学院医学系研究科 免疫学講座 教授（現任）
2016年03月 当社 取締役
2020年09月 当社 代表取締役社長（現任）
【幹事団】
主幹事証券 ＳＭＢＣ日興 1,232,700 80.06%
引受証券 ＳＢＩ 123,100 7.99%
引受証券 野村 65,400 4.25%
引受証券 みずほ 65,400 4.25%
引受証券 東洋 7,600 0.49%
引受証券 岩井コスモ 7,600 0.49%
引受証券 あかつき 7,600 0.49%
引受証券 丸三 7,600 0.49%
引受証券 極東 7,600 0.49%
引受証券 マネックス 7,600 0.49%
引受証券 岡三 7,600 0.49%
【参考類似企業】時価総額（6/2）
00001 米プレシゲン 461億円
00002 米アタラバイオ 211億円
00003 米ライエル 1,223億円
0004 独イマティクス 1,093億円
02171 中国・科済薬業(CARsgen) 11,076億円
7774 J・TEC 256億円
【私見】
山口大発のがんのバイオベンチャーですが、赤字のバイオなので短期的な妙味は薄いでしょう。売上も僅かで、赤字は大きく、時価総額比較になりますが、スタート時点で３００億とJ・TECと同等で大きめです。前回は海外比率が８割と高めでしたが、５割ほどに減り、以前よりも注目度は下がります。ＩＰＯラッシュの中で、敢えて注目する銘柄ではないでしょう。
想定価額：720円
仮条件上限：740円
初値予想：740円
ブック申し込み度・・・やや弱気
セカンダリー期待度・・・中立
総合評価：2.5
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